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华法林用药指导基因检测——CYP2C9和VKORC1

 

华法林为香豆素类抗凝剂的一种,具有对抗维生素K的作用,通过抑制维生素K参与凝血因子在肝脏的合成而发挥抗凝作用。主要用于预防和治疗静脉血栓、肺血栓栓塞、心房纤维性波动和心脏瓣膜置换术等所致的血栓并发症。其不良发应主要为剂量过度导致的出血和剂量不足导致的血栓。在服用华法林的患者中,每年每100人中平均有15.2人次发生出血副作用,其中致命性的大出血有3.5人次。摸索剂量需要数周,需要频繁调整剂量,增加患者出血的发生率甚至危及生命。
     

VKORC1&CYP2C9基因是什么?

肝脏富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶,其中以P450酶最为重要,肠壁中也存在。P450酶的量和活性会受到药物的影响。CYP2C9基因是CYP450酶第二亚家族中的重要成员,是人体重要的药物代谢酶。VKORC1基因是维生素K依赖性凝血因子生成的限速酶,将体内环氧型维生素K还原为氢醌型维生素K,华法林主要通过抑制改酶而发挥作用。CYP2C9和VKORC1两种基因的多态性以及年龄和体表面积可以解释50%的患者之间的药量差异。

 

为什么使用华法林之前要进行基因检测?

华法林抗凝治疗个体差异显著:剂量范围在0.5-7mg/d;

治疗窗窄,有效治疗浓度2.2±0.4ug/ml;

美国食品药品监督管理局(FDA)于2007年8月修改华法林用药标签,提示基因型检测有助于调整华法林给药剂量;2009年美国FDA再次修改华法林用药标签,并根据患者VKORC1和CYP2C9基因型确定华法林起始剂量。

国际华法林药物基因组联合会(IWPC)建议在使用华法林前进行CYP2C9*3和VKORC1基因检测,依据患者基因型指导华法林给药剂量。

药物基因组学相关研究表明,编码维生素K环氧化物还原酶基因(VKORC1)和细胞色素P4502C9基因 (CYP2C9)有较多的遗传多态性,对华法林用量个体差异的贡献比例分别6-37%和5-22%,可影响华法林代谢,在华法林剂量的个体差异中起到关键的作用。两种基因代谢类型不同的患者达到相同的抗凝效果所需华法林剂量在不同个体间相差可达20倍。

CYP2C9和VKORC1基因变异的个体在接受华法林治疗时对剂量的需求低,服用华法林后达到稳态浓度的时间比较长,在治疗初期有更高的出血危险险性。

通过药物基因组检测出华法林基因位点酶代谢能力,可以帮助医生准确预测患者的华法林维持剂量,可最大限度地减少基因多态性对首次达到治疗INR值的时间以及达到稳定剂量的时间的影响,减少由于过度抗凝引起的出血危险,从而实现安全用药。

适用人群:

深静脉血栓或肺栓塞患者;

心房颤动预防卒中患者;

心脏瓣膜置换后的血栓并发症患者;

 

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