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肿瘤免疫抑制疗法获2018年诺贝尔生理学或医学奖!什么样的患者更受益?

今年8月,肿瘤免疫治疗代表性药物PD-1抑制剂K药、O药进入中国,被称为广大癌症晚期患者的“神药”。10月1号,2018年诺贝尔生理学或医学奖授予两位免疫学家:美国的詹姆斯·艾利森(James P。 Allison)与日本的庶佑(Tasuku Honjo) ,以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。基于他的发现建立的癌症疗法被证明极具效果。那么什么是负性免疫调节治疗癌症的疗法呢?又是什么样的患者会受益呢?

我们身体的免疫系统可以被动员起来用于癌症治疗吗?

癌症种类繁多,但其本质是一样的,都涉及异常细胞的不受控增殖并侵袭健康器官和组织。目前已经有一些癌症治疗手段,包括手术,放疗以及其他手段,其中有些疗法的提出者已经被授予了诺贝尔奖。其中包括治疗前列腺癌的荷尔蒙疗法(Huggins,1966年获奖);化疗(Elion and Hitchin,1988年获奖);以及治疗白血病(血癌)的骨髓移植疗法(Thomas,1990年获奖)。然而,已经发展到晚期的癌症仍然缺乏有效诊疗手段,人类急需一种全新的癌症疗法。19世纪末,20世纪初,有科学家提出,激发人体自身免疫系统的潜力,或许可以使其对癌细胞发起攻击。此后科学家们尝试过用细菌去感染病人,以试图激发起身体免疫系统反应。但这种做法效果十分有限,但这种策略的一种变相做法今天正被应用于对膀胱癌的治疗。人们意识到,我们对于自身的免疫系统抑制机制还缺乏了解。我们需要更多的知识。于是,很多科学家开始投身到与之相关的基础研究中,并揭示了人体免疫系统的基本调节机制,并弄清了免疫系统识别癌细胞的原理。但尽管取得了这样重要的进展,人类在开发一种广谱通用的癌症疗法的道路上依旧困难重重。

人体免疫系统的“刹车片”和“加速器“

人体免疫系统的一项基本功能是其能够识别“自己人”和“入侵者”。后者可能包括细菌,病毒或者其他外来威胁,他们将面临人体免疫系统的攻击和清除。T细胞作为血液内白细胞的一种,在这一防御体系内占据重要地位。T细胞拥有特殊受体,能够与那些“入侵者”表面的结构相结合,从而激发免疫系统的防御攻击。但另外还存在特殊的蛋白质,其功能是充当T细胞加速器,它可以触发全面免疫反应(见图1)。很多科学家在这项重要的基础研究中做出了贡献,他们还发现,有些蛋白质对于T细胞具有“刹车作用”,它们可以抑制人体的免疫反应。这种“加速器”和“刹车片”之间微妙的平衡关系非常关键。它的功能正常确保了人体免疫系统能够对抗入侵,但同时也不至于引发过度免疫反应对人体自身的健康器官和组织造成破坏。

疫疗法的新原理

20世纪90年代,詹姆斯·艾利森在位于加州大学伯克利分校的实验室中研究T细胞蛋白CTLA-4。他是少数观察到CTLA-4具有T细胞“刹车”功能的科学家之一。目前,他开始研究CTLA-4的阻断作用能否松开T细胞的“刹车”功能,并促使免疫系统攻击癌细胞。利用能抑制“刹车”并解开抗肿瘤T细胞活性的抗体,他们治愈了患有癌症的小鼠。2010年,一项重要的临床研究显示,该疗法对晚期黑色素瘤效果显著。在一些患者中,还出现了癌症残留消失的迹象。此前,在黑色素瘤患者群体中还从未出现过如此显著的结果。

PD-1的发现及其对癌症治疗的重要性

1992年,在詹姆斯·艾利森取得发现之前,本庶佑发现了PD-1。这是另一种在T细胞表面表达的蛋白质。与CTLA-4类似,PD-1也具有作为T细胞“刹车”的功能,但作用机制完全不同。PD-1阻断在动物实验中被证明是一种非常有前景的抗癌策略。2012年的一项重要研究表明,该疗法对不同类型的癌症患者疗效显著。结果非常具有戏剧性,几位患有远端转移癌症的患者出现了长期缓解甚至治愈的迹象,而这样的疾病此前被认为是不能治愈的。

图1: 左上角:T细胞激活需要T细胞受体与被识别为“非自体(non-self)”的其它免疫细胞结合在一起,T细胞激活也需要一种蛋白质作为T细胞的加速器。CTLA-4的功能是T细胞的制动器,可以抑制T细胞加速器的功能。 左下角:图中绿色部分是抗体,阻断了CTLA-4的制动功能,可以激活T细胞,并攻击癌症细胞。 右上角:PD-1是另一种T细胞制动器,可以抑制T细胞激活。 右下角:抗体抑制PD-1,抑制了T细胞激活制动功能,并且能够高效攻击癌症细胞。

免疫检查点疗法的今天和未来  

自研究显示CTLA-4 和 PD-1抑制剂的治疗效果以来,临床研究取得了巨大进展。如今我们知道,这种常被称作“免疫检查点疗法”的治疗方法已经使一些特定癌症晚期患者的治疗结果发生了根本性的改变。和其它癌症疗法类似,这种疗法也存在一定副作用,有时会很严重、甚至危及患者生命。这些副作用是由过度活跃的免疫反应引发自体免疫反应导致的,但一般都可以得到控制。有大量相关研究试图弄清该疗法的作用机制,从而进一步改进该疗法、减少副作用。在两种治疗策略中,针对PD-1的检查点疗法被证明疗效更好,且在肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等癌症的治疗中都取得了积极成果。最新临床研究显示,若能将针对CTLA-4和PD-1的两种疗法结合,疗效还会进一步加强。这点已在黑色素瘤患者身上有所体现。因此,受到艾利森和本庶佑的研究启发,科学家尝试将不同松开免疫系统“刹车片”的方法相结合,希望能更高效地铲除癌细胞。目前已有多项针对大多数癌症的检查点疗法正在开展临床试验,还有新的检查点蛋白质正在作为目标接受测试。

免疫抑制剂“广谱抗癌神药”登陆中国 ,哪些患者才是幸运儿?

免疫治疗药物如何“救命”——使肿瘤细胞“良民证”失效

肿瘤免疫治疗(Immuno-Oncology,IO)是通过调动机体的免疫系统,增强抗肿瘤免疫力,从而抑制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗的代表性“PD-1/PD-L1药物”是当前肿瘤治疗领域中最具前景的方向之一。

PD-1抑制剂,包括PD-1抗体和PD-L1抗体,是一类免疫治疗的新药,主要的作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用。这两个蛋白的相互作用,会帮助恶性肿瘤逃脱免疫系统的追杀,典型的“金蝉脱壳”。PD-1/PD-L1抗体,通过阻断这种“欺骗的伪装”,促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。简单来说,肿瘤细胞为了逃避人体免疫的追杀,在自身表面产生了一种被称为“PD-L1”的蛋白,相当于一个假的“良民证”。这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合,就会让人体免疫系统产生“这是良民”的错觉,从而放过肿瘤细胞,任其疯狂繁殖。

 

通过使用PD-1\PD-L1抑制剂,使得肿瘤细胞的“良民证”失效(如上图)。这样肿瘤细胞就会被免疫细胞果断识破,对其持续围剿,从而达到病情缓解甚至治愈。

  PD-1/PD-L1是“万灵神药”吗?——筛选病人是最大难题

  肿瘤免疫治疗已成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的又一重要手段。但PD-1/PD-L1抑制剂在临床实践中却面临很多的问题,比如治疗周期长,药物费用高昂。中国目前看一年的费用也在50万人民币上下。贵也就算了,关键是——还不是对每个患者都有效!针对大部分实体瘤,PD-1抗体的有效率大概10%-50%。用在不合适的人身上,不但不能缓解病情,还可能延误病情,造成疾病进展。因此,全世界科学家、医生和患者最关心的问题是:“神药”在手,到底如何筛选合适的病人。

  如何判断谁是“幸运儿”?——生物标志物是最快速直接的手段

生物标志物(biomarker)作为最直接快速有效的检测手段,为了让患者能受到准确有效的治疗,生物标志物就担起了筛选患者、分类患者的重担,准确找出有药物响应的患者,让他们尽早接受最好的治疗。目前研究较为深入的与PD-1抗体疗效相关性较大的生物标志物主要是:1. PD-L1阳性表达情况),2肿瘤突变负荷(TMB),3.MSI和4. EBV。

  近期,由韩国科学家组成的研究团队,在著名期刊Nature Medicine发表了一篇可以写进教科书的胃癌免疫治疗研究成果。

 

他们在每个患者身上把这几个生物标志物:PD-L1、MSI、TMB、EBV都仔仔细细全测了一遍。结果发表在影响因子32.621的重量级期刊Nature Medicine上。不同的生物标志物给出了非常不同但又非常有意义的结果。

这些标志物都很优秀

1. PD-L1:PD-L1是一种在肿瘤细胞表面表达的蛋白,而免疫T细胞的表面表达PD-1蛋白。PD-L1蛋白高表达的肿瘤细胞无疑就是免疫治疗的靶子,是最热的免疫治疗标志物。相关临床研究表明,PD-L1的表达与PD-L1/PD-1抑制剂的疗效相关,随着PD-L1表达升高疗效增加,疾病控制时间延长,而且预后改善。现已开展的很多关于PD-L1检测的临床试验表明,PD-L1表达阳性对预测免疫治疗在非小细胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、食管鳞状细胞癌等多瘤种的疗效上都起到重要作用。

2.MSI:微卫星不稳定性(Microsatellite instability,MSI)也是明星生物标志物之一,微卫星序列(Microsatellite,MS)在真核生物基因组中约占5%,是基因重组和变异的来源。MSI是由于在遗传物质复制过程中各种错误的累积所致。肿瘤细胞的DNA突变多表现在微卫星序列异常,免疫细胞一眼就看出来有问题。

 3. TMB:肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden,TMB)是肿瘤组织每兆碱基中突变的数目。原理和MSI非常相似,只不过突变不在MS上,而在全基因组之中。因此,TMB高也是预测使用PD-1抗体是否有效的一个重要生物标志物。

 4. EBV:EBV就是EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)。EBV是鼻咽癌和胃癌中经常出现的外来入侵者。病毒的DNA会插入到人细胞DNA基因组序列中,导致细胞增殖异常。

“明星标志物”可不是这么好当上的,得经过重重指标的考验,仅凭ORR(Overall Response Rate总体反应率)还不能判断,还得靠敏感性、特异性统计学指标来统一评价。敏感性、特异性,主要反映诊断标志物预测的能力,是一个标志物准或者不准最直接的评价标准,主要用于从已经确定是癌症患者的群体中,挑出可能有药物响应的那部分。敏感性是“挑得出”,特异性是“挑得准”。根据文献中提供的PD/SD/PR/CR的四种患者用药效果,我们计算每一个生物标志物的敏感性和特异性,得出:

PD-L1的敏感性=100%,特异性=63.16%

EBV的敏感性=40%,特异性=100%

MSI的敏感性=40%,特异性=97.62%

TMB的敏感性=42.86%,特异性=94.87%

  PD-L1的优点是敏感性高-“挑得出”,意味着每一个用药有效的患者都被PD-L1这个标记物挑出来了,但特异性一般。特异性高意味着“挑得准”,挑出来阳性的患者都是对药物有反应的,没有误挑出来的。目前PD-L1检测虽然有效,但还不是完美的。有以下几个缺点:

  不够标准化:病理的判读还是过于依赖病理医生的个人经验。

  假阴性:越来越多的数据证明IHC的结果有比较多的假阴性,尤其在活检穿刺的样品。由于PD-L1表达在组织上的空间异质性,穿刺样品由于组织量的局限,经常导致假阴性。

  无法取得组织:大约有40%的患者因为不愿意,或者实际操作的原因,都获得不到组织样本。即使有了组织样本,由于时效性以及取样痛苦性,不能经常获得动态、实时的数据。

  针对这一问题的解决方案就在于液体活检。液体活检技术克服了组织的时效性和肿瘤的异质性,只需抽血,就可以指导患者是否需要采用“抗癌神药”,可重复检测,具有高灵敏度、高特异性、操作简便、动态实时的优点把PD-L1伴随诊断技术推向了新的高度。相信随着技术的发展,液体活检在肿瘤免疫治疗中将取得更大的突破。吉大一院基因诊断中心开展的肿瘤个体化诊疗基因检测项目,可以通过检测TMB和MSI 判断免疫抑制剂类药物的疗效,可检测的药物包括:

靶点

药物名称

商品名

FDA批准癌症类型

批准时间

CTLA4

Ipilimumab

 伊匹单抗

Yervoy

转移性黑色素瘤

2011.3

PD-1

Pembrolizumab

派姆单抗

Keytruda

转移性黑色素瘤

2014.9

晚期非小细胞肺癌

2016.10

头颈部鳞状细胞癌

2016.8

难治性经典霍奇金淋巴瘤

2017.3

晚期或转移性尿路上皮癌

2017.5

MSI-HdMMR的转移性或无法手术的实体瘤

2017.5

PD-1

Nivolumab

纳武单抗

Opdivo

转移性黑色素瘤

2014.10

转移性鳞状非小细胞肺癌

2015.3

晚期肾细胞癌

2015.11

经典霍奇金淋巴瘤

2016.5

复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌

2016.11

局部晚期或转移性尿路上皮癌

2017.2

MSI-HdMMR的转移性结直肠癌

2017.8

PD-L1

Atezolizumab 

阿特朱单抗

Tecentriq

尿路上皮癌

2016.5

非小细胞肺癌

2016.10

PD-L1

Avelumab

Bavencio

转移性Merkel细胞癌

2017.3

局部晚期或转移性尿路上皮癌

2017.5

PD-L1

Durvalumab

Imfinzi

晚期或转移性的泌尿上皮癌

2017.5